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  • William Berrebi

Effets secondaires en cas de prise d'IPP au long cours





DONNEES GENERALES


Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont commercialisés depuis 1989. Suite au décret ministériel publié au JO du 1er juillet 2008, plusieurs IPP sont disponibles sans ordonnance.

La France occupe avec 22 comprimés par an et par habitant, le deuxième rang européen de la consommation d’IPP derrière l’Espagne.

Les médecins généralistes prescrivent 90 % des IPP puis en 2° et 3° position arrivent les gastroentérologues et les rhumatologues.

Longtemps considérés comme dénués de toute toxicité, ils sont aujourd’hui incriminés dans la survenue d’effets indésirables en rapport soit avec l’achlorydrie induite soit avec des effets extra-gastriques.

Même si les effets indésirables considérés comme bénins sont les plus fréquents et généralement réversibles à l’arrêt du traitement, des effets plus sévères mais plus rares peuvent, à l’échelle d’une population fortement exposée à ces médicaments devenir significatifs en terme de santé publique.

Des études de pratique observationnelles menées dans différents hôpitaux universitaires ou généraux français ont montrés que 30 à 60 % des patients hospitalisés étaient sous IPP et que parmi ces préscriptions seules 16 à 40 % étaient conformes aux indications de l’AMM.


MECANISME D’ACTION DES IPP


Les pompes à protons (PAP) ou ATPase (H+ ,K+ ) sont caractéristiques de la cellule pariétale gastrique mais sont également trouvées au niveau des ostéoclastes, du rein, du cerveau et du colon.

La PAP comprend 2 sous-unités distinctes, α et b, associées sous forme dimérique αb ou tétramérique (αb) 2. La sous-unité a est la structure active de la PAP remplissant la fonction enzymatique et de transport d’ions. L’échange ionique étant électriquement neutre, cet échange est couplé à un transport de Cl - à travers un autre canal, le système produisant de l’acide chlorhydrique. Après une administration orale sous forme de promédicament inactif gastro-résistant, l’IPP est absorbé au niveau de l’intestin grêle puis parvient sous forme non ionisée, via la circulation sanguine, jusqu’aux cellules pariétales gastriques. Sa cible pharmacologique est située sur la face luminale du canalicule sécrétoire et sa transformation en forme sulfénamide active a lieu dans ce même canalicule au contact du milieu acide.


INDICATIONS AMM DES IPP


Traitement de l’ulcère gastrique et duodénal

Éradication de l’Helicobacter pylori

Traitement symptomatique du RGO sans œsophagite

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

En cas de prise aspirine : prévention en cas d’antécédent d’hémorragie digestive ou de coprescription avec AINS

En cas de prise d’AINS : prévention si âgé > 65 ans ou si facteurs de risque*

Syndrome de Zollinger-Ellison


INDICATIONS HORS AMM « PERTINENTES » DES IPP


Prévention de l’ulcère de stress chez les sujets à risque**

Prévention des lésions gastro-duodénales sous corticoïdes chez les sujets à risque*

Traitement des manifestations atypiques du RGO

Effet anti-sécrétoire dans les grêles courts symptomatiques

* les facteurs de risque (AFSSAPS 2007, HAS 2009) sont les antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou de complications ulcéreuses ou l’association d’un AINS à :


- Un anti-agrégant plaquettaire (notamment aspirine à faible dose et/ou clopidogrel) - un anticoagulantun corticoïde

** sujets en secteur de réanimation et de soins intensifs ayant au moins l’un des facteurs de risque suivants :

- Intubation avec ventilation mécanique dont la durée prévisible est supérieure à 48 heures ;

présence de troubles de la coagulation (plaquettes < 50 000/mm3, INR > 1.5, TCA > 2.5N) ;

-  État de choc (cardiogénique, septique ou hypovolémique)

-  Insuffisance rénale aiguë

-  Coma neurologique.



1.      RISQUE INFECTIEUX


Infections digestives

L’acidité gastrique joue un rôle important de barrière naturelle à la colonisation bactérienne du tube digestif haut et les IPP sont reconnus comme étant une cause d’altération de la flore microbienne intestinale. Ainsi, un pH < 4 pendant 15 minutes est bactéricide pour la plupart des bactéries alors que l’administration d’IPP pendant 3 mois consécutifs entraîne une prolifération bactérienne digestive chez 35 % des patients par rapport aux contrôles sous placebo.

Plusieurs études rétrospectives ou cas-contrôles ont montré que le traitement par IPP était un facteur de risque de colite à Clostridium difficile.

Les IPP augmentent également le risque d’infection intestinale à d’autres bactéries sensibles à l’acidité gastrique telles que Salmonella et Campylobacter. Par ailleurs, la suppression acide induite par les IPP peut être à l’origine d’une pullulation bactérienne dans l’estomac, le duodénum et l’intestin grêle.

Bien que les résultats de la littérature soient contradictoires, une étude a montré une augmentation du risque de pullulation bactérienne chronique de l’intestin grêle chez des patients ayant un RGO traités au long cours par IPP versus des patients ayant un syndrome de l’intestin irritable et des sujets contrôles sains. Ce risque était plus élevé au cours des traitements par IPP > 12 mois.


En pratique, il paraît important de bien évaluer la balance bénéfice/risque avant prescriptions d’IPP chez les sujets à risque d’infections entériques tels que les voyageurs dans les pays à risque, les malades hospitalisés ou sous antibiotiques pour infection à C. difficile, les sujets âgés, immunodéprimés ou à risque de pullulation bactérienne intestinale.

 Infections pulmonaires


L’hypochlorydrie induite par les IPP favorise la colonisation du tractus gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes issus de la cavité oro-pharyngée. Le risque d’infection pulmonaire est lié au phénomène de translocation bactérienne par micro-aspiration de liquide gastrique enrichi en bactéries et à un effet direct des IPP sur les leucocytes de l’arbre respiratoire, à l’origine d’une altération de leur fonctionnalité.

Une méta-analyse récente montre un sur-risque de 27 % de pneumopathie communautaire ou nosocomiale sous IPP avec un effet-dose. Ce sur-risque de pneumopathie bactérienne a également été noté dans une population pédiatrique sous IPP .


En pratique, il est recommandé de imiter les prescriptions d’IPP chez les patients à risque élevé d’infection pulmonaire.

Infections chez le cirrhotique

Les IPP sont très fréquemment prescrits, souvent en excès, chez les malades cirrhotiques alors que la prescription d’IPP au long cours ne diminue pas l’incidence des hémorragies chez les malades cirrhotiques avec hypertension portale. En revanche, l’inhibition de la sécrétion acide favorise la colonisation bactérienne du tube digestif supérieur, prédispose à la pullulation bactérienne de l’intestin grêle et à la translocation bactérienne.


Une méta-analyse poolant 4 études observationnelles et 772 patients cirrhotiques a confirmé une association significative entre ILA et traitement par IPP

En analyse multivariée, les deux facteurs associés à une première infection chez le malade cirrhotique étaient l’utilisation d’IPP et le score de MELD.

En pratique, il faut stopper l’IPP chez un patient cirrhotique en l’absence d’indication avéré ce qui pourrait permettre de diminuer le risque d’infection chez le cirrhotique grave (Child-pugh C).



Autres infections


En cas de traitement par IPP d’une durée > 6 mois les autres infections dont le risque était augmenté sont :

Infections cutanées et des tissus mous (29 %),

Infections de l’appareil digestif (25 %),

Infections des voies urinaires (24 %)

Infections de l’appareil respiratoire (21 %).



2.      ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE CHEZ LES MALADES CIRRHOTIQUES.


Plusieurs hypothèses physiopathologiques peuvent actuellement être avancées, parmi lesquelles une modification du microbiote intestinal induite par l’IPP pouvant favoriser la production de dérivés ammoniaqués, la translocation bactérienne ou des infections intestinales et l’accumulation intracérébrale de métabolites toxiques des IPP par l’intermédiaire d’un effet agoniste des IPP au niveau des pompes à efflux de la barrière hémato-méningée telles que la glycoprotéine-P



3.      RISQUE OSSEUX


Les résultats de la littérature concernant l’association IPP et risque de fractures osseuses sont également discordants, certaines études montrant un sur risque de fractures en cas de traitement par IPP et d’autres ne retrouvant pas d’association, notamment dans les populations n’ayant pas de facteur de risque osseux.

Le mécanisme supposé est la suppression acide qui pourrait réduire l’absorption de calcium en empêchant l’ionisation du calcium à partir des sels de calcium insolubles ingérés, étape fondamentale pour l’absorption du calcium.

 D’autres mécanismes pourraient être incriminés dans la fragilisation osseuse tels que l’hypergastrinémie et la diminution de l’absorption de la vitamine B12 et du calcium qu'elle engendre. Paradoxalement, des pompes à protons vacuolaires, semblables structurellement à celles retrouvées dans l’estomac, se situent dans les ostéoclastes et interviennent dans la résorption osseuse.

La résorption osseuse assurée par les ostéoclastes a lieu dans un milieu acide permettant la dissolution du cristal d’hydroxyapatite libérant des minéraux (calcium et phosphore) et permettant la mise à nu de la matrice organique et l’activation des enzymes protéolytiques. Cette acidité est entretenue par des pompes à protons spécifiques de l’ostéoclaste qui expulsent les ions H+. D’après certaines études expérimentales, l’inhibition des pompes à protons situées dans les ostéoclastes diminuerait la résorption osseuse et protégerait ainsi du risque de fracture.

En pratique, chez les sujets à risque de fractures osseuses (femme âgée de plus de 65 ans, ostéoporose connue, antécédent personnel de fracture, antécédent familial d’ostéoporose, maladies endocriniennes…), l’état actuel de nos connaissances ne permet pas de contre-indiquer ou de stopper un traitement par IPP justifié afin de réduire le risque potentiel de fracture osseuse.

En cas d’apport calcique, il est préférable de privilégier les sels de calcium sous forme soluble tels que le citrate au carbonate.



4.      MALABSORPTION ET COMPLICATIONS METABOLIQUES

Vitamine B12


La majorité des déficits en vitamine B12 est causée par la non dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses, secondaire à l’hypochlorydrie induite par les IPP.

En effet, la vitamine B12 ingérée est complexée à des protéines alimentaires dont elle se détache dans l’estomac sous l’action du suc gastrique et de la pepsine puisse lie à un transporteur protéinique appelé haptocorrine, sécrété par les glandes salivaires et les cellules gastriques. Par ailleurs, le facteur intrinsèque sécrété par les cellules gastriques se lie à la vitamine B12 et permet de la protéger du catabolisme bactérien iléal. Ce complexe n’est pas absorbé et, sans protection du facteur intrinsèque, la vitamine B12 est catabolisée par les bactéries, dont la pullulation peut être favorisée par l’achlorhydrie. Le risque de carence en vitamine B12 est associé à la durée et à la dose du traitement par IPP, à l’infection par Helicobacter pylori (Hp) et à la gastrite atrophique.

En pratique, il faut penser doser la vitamine B12 en cas de prise au long cours d’IPP au moindre doute de carence, particulièrement en cas de troubles neurologiques, cognitifs ou hématologiques. Néanmoins, il n’y a pas de recommandation concernant le dépistage systématique de la carence en vitamine B12 chez le sujet sous IPP au long cours.

Magnésium


La régulation de la magnésémie est assurée par l’absorption intestinale, comprenant une voie passive et un système de transport actif, et l’excrétion rénale. Le transport actif du magnésium est médié par les récepteurs de la mélastatine TRPM6 et TRPM7 des canaux protéiques intestinaux.

 La cause de l’hypomagnésémie induite par les IPP n’est pas une fuite urinaire inappropriée mais une altération de l’absorption intestinale active (l’absorption intestinale passive n’étant pas altérée).


La physiopathogénie incriminée, bien qu’imparfaitement connue, semble être liée à la modification du pH intestinal par les IPP qui pourraient affecter l’enzyme ou le canal lui-même, l’autre hypothèse évoquée étant la survenue d’une réaction idiosyncrasique aux IPP chez des sujets ayant une mutation génétique du canal TRPM6 les rendant plus sensibles à cet effet indésirable.

Il s’agit d’un effet de classe commun à tous les IPP, bien que l’oméprazole et l’esoméprazole semblent être les plus souvent mis en cause et le pantoprazole le moins incriminé.

L’incidence de cette association IPP-hypomagnésémie est largement sous-estimée (< 1/10 000) en raison de la méconnaissance de cette éventuelle relation et de la pauvreté des symptômes décrits, surtout en présence d’hypomagnésémie légère à modérée, des tableaux cliniques sévères ayant cependant été rapportés.

Sous réserve d’un possible biais de sélection, l’hypomagnésémie en association au traitement par IPP surviendrait préférentiellement chez les sujets âgés, volontiers traités de façon concomitante par un médicament hypomagnésémiant (digoxine, diurétiques).

La prise d’IPP est donc une cause d’hypomagnésémie par malabsorption digestive et, bien que rarement retrouvée, doit faire partie du diagnostic différentiel étiologique.

Certains auteurs ont proposé de contrôler annuellement la magnésémie chez les malades traités au long cours par IPP s’ils sont âgé de plus de 65 ans et/ou sous traitement hypomagnésémiant (digoxine, diurétiques).

En cas de survenue d’une hypomagnésémie, bien que l’interruption de l’IPP et la correction du déficit en magnésium soit l’attitude la plus fréquemment adoptée, en cas d’indication à la poursuite du traitement anti-sécrétoire, l’IPP en cause pourrait être remplacé par le pantoprazole, IPP considéré comme étant le moins puissant, en association à une supplémentation orale par magnésium.



5.      COMPLICATIONS RENALES : néphrite interstitielle aiguë, insuffisance rénale chronique


 La NIA est à l’origine de 10 à 15 % des insuffisances rénales chroniques.

La néphrite interstitielle aiguë (NIA) est induite par un médicament dans 60 % des cas.

La NIA est une complication rare des IPP, probablement sous estimée en raison de sa méconnaissance et de l’essor grandissant de leur emploi.

La NIA induite par un IPP semble concerner préférentiellement les sujets âgés, le plus souvent avec polymédication et comorbidités, et les femmes (ratio 1,5/1). Les signes cliniques sont peu spécifiques avec asthénie et sensation de mal être, fièvre et nausées, les malades pouvant être asymptomatiques dans 8 % des cas. La triade classique « fièvre, rash et éosinophilie », classique avec la pénicilline, est moins fréquente avec les IPP.

Une leucocyturie est notée dans 3 cas sur 4 cas, une protéinurie dans 1 cas sur 3 des cas et une hématurie microscopique dans moins de 20 % des cas.

L’anémie normochrome normocytaire semble être le signe biologique sanguin le plus fréquent présente dans plus d’1/3 des cas. Le pronostic de la NIA est bon à l’arrêt de l’IPP, la majorité des malades retrouvant alors une fonction rénale normale sans séquelle et seule une minorité d’entre eux (< 10 %) nécessitant des séances d’hémodialyses transitoires ou plus rarement permanentes.

Le risque de développer une NIA ne semble pas lié à la durée d’exposition ni au dosage de l’IPP et bien que l’oméprazole soit l’IPP ayant été le plus souvent incriminé, la toxicité est liée à un effet de classe,tous les autres IPP ayant également été mis en cause. De ce fait, en cas de NIA induite par un IPP, l’administration ultérieure d’un autre IPP n’est pas recommandée.

Par ailleurs, l’association IPP et insuffisance rénale chronique évoluant à bas bruit sans insuffisance rénale aiguë a été évoquée par certains auteurs

Il n’y a actuellement pas de recommandation sur la nécessité et les modalités d’une surveillance régulière de la fonction rénale, celle-ci pouvant cependant être proposée annuellement, lors d’un traitement par IPP chez les sujets âgés de plus de 65 ans ou avec co-morbidité.


6.      COMPLICATIONS COLIQUES


Les IPP sont associés à une forte probabilité d’induire la survenue de colites microscopiques lymphocytaire et collagène. Le lansoprazole est le principal IPP associé aux colites microscopiques, quelques publications ayant été rapportées avec l’oméprazole et l’esoméprazole.


En pratique, tout IPP introduit au cours des 6 mois précédant le début d’une diarrhée chronique avec colite microscopique doit être incriminé, l’arrêt du médicament responsable permettant une amélioration rapide de la diarrhée avec guérison de la colite microscopique.


7.      COMPLICATIONS NEOPLASIQUES


 Cancer gastrique Le risque relatif de développer un adénocarcinome gastrique est augmenté en cas de traitement au long cours par IPP et d’infection par Helicobacter pylori (Hp).


Ce sur-risque est lié à l’accélération de l’évolution de la gastrite chronique vers l’atrophie du corps gastrique, qui participe à l’achlorhydrie, condition favorisant la survenue du cancer gastrique.

 Jusqu’à récemment, aucune étude réalisée chez l’homme n’a mis en évidence d’association entre traitement au long cours par IPP et cancer gastrique. Ainsi, dans les cohortes SOPRAN et LOTUS, 812 adultes avec RGO ont été randomisés en 2 groupes pour bénéficier, soit d’une chirurgie anti-reflux, soit d’un traitement par IPP. Après 12 ans de suivi avec surveillance histologique gastrique, aucune différence n’était notée entre les 2 groupes concernant la survenue de cancer ou de lésions pré- néoplasiques gastriques . Le débat pourrait cependant être relancé depuis la publication récente de 2 études de population (l’une suédoise et l’autre asiatique) montrant un possible sur-risque de cancer gastrique sous IPP, indépendamment du statut vis-à-vis de l’Hp.

Il faut également signaler le risque potentiel des IPP d’être à l’origine d’un retard diagnostique de cancer gastrique en cas de traitement empirique de symptômes non spécifiques.

En pratique, il est actuellement recommandé d’éradiquer l’Hp chez tout sujet infecté nécessitant un traitement par IPP au long cours, idéalement avant le développement de la gastrite atrophique.



8.      INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES


 Clopidogrel et IPP

En pratique, chez les patients nécessitant un traitement par clopidogrel et un traitement par IPP, il est possible de respecter un délai de 12 heures entre les 2 prises, en proposant l’IPP le matin à jeun et le clopidogrel le soir au cours du repas.

Le pantoprazole et l’esoméprazole peuvent être privilégiés en raison d’interaction moindre avec le clopidogrel. Enfin, le clopidogrel pourrait être substitué parle prasugrel (nouvelle thiénopopyridine qui s’est avérée plus efficace que le clopidogrel pour la prévention de l’infarctus du myocarde et qui n’aurait pas d’interaction avec les IPP dans les études ex vivo et cliniques) .

Effet rebond acide


En pratique, l’individualisation du sevrage en IPP en fonction de la durée du traitement, du délai de survenue et de l’intensité des symptômes à l’arrêt de l’IPP serait l’option idéale.

Malgré l’absence de données solides, une diminution graduelle de l’IPP sur quelques semaines peut être proposée avant l’arrêt chez les sujets ayant bénéficié d’un traitement prolongé > 2 mois.

Au cours de cette décroissance, l’ajout d’un anti-acide ou d’une barrière anti-acide pourrait également être proposé afin de soulager les symptômes liés à l’hyperacidité.




CONCLUSION EN 4 POINTS


1.      Malgré la longue liste d’effets secondaires potentiels des IPP et les nombreuses publications de ces dernières années, la qualité des preuves apportées dans la littérature à ces associations demeure faible. Certains de ces effets secondaires semblent indiscutables alors que d’autres pourraient être la résultante de biais méthodologiques observés dans les études observationnelles, souvent rétrospectives.


2.      Le bénéfice-risque de tout traitement par IPP doit être considéré à l’introduction et être évalué régulièrement au cours du suivi. Ainsi, lorsque l’IPP est indiqué et correctement prescrit, le bénéfice du traitement est de loin supérieur aux risques potentiels et il n’est pas légitime d’envisager son arrêt dans le but d’éviter d’éventuels effets indésirables.


3.      En cas d’indication avérée du traitement par IPP, il n’y a actuellement aucune preuve scientifique suffisante pour imposer des stratégies spécifiques afin de réduire et de limiter la survenue et l’intensité de leurs effets indésirables potentiels. Cependant, à la vue des résultats actuels de la littérature certaines recommandations peuvent être faites concernant le bon usage des IPP, la prévention et le diagnostic précoce d’éventuelles complications du traitement.


4.      À l’inverse, il est également important de souligner le peu d’études ayant évalué l’importance des taux de non prescription d’IPP en cas d’indications reconnues. Effectivement, une sous prescription existe également, notamment en co-prescription avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’aspirine chez les sujets considérés comme étant à risque de lésions muqueuses gastro-duodénales.


THE END

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